• Редактори: Николай Лисицки, Тели Мурадова

Механизми на зависимостта от наркотици


Пристрастяването към наркотици е основна причина за заболяване и намалена трудоспособност. В опитите да е обясни това състояние са създадени различни теории, започвайки с икономически и завършващи с психологически. С появата на възможността за изследване на клетъчните и субклетъчните нива, мненията на специалистите за етиологията на наркотичната зависимост са се променили. Вероятно основното откритие е идентифицирането на специфични рецептори за всяка наркотична субстанция, техните целеви невротрансмитерни системи и причинените от тях вътреклетъчни промени. Тези рецептори действат и като потенциални мишени за лечение на наркоманията.

В този преглед авторите се опитват да представят механизмите на пристрастяване и нови стратегии за лечение на най-често употребяваните наркотици, като алкохол, опиати, канабис, никотин и кокаин.

Клетъчната биология изследва физиологията и биохимията на вътреклетъчните процеси. Молекулярната биология е клон на биологията, който се опитва да опише всички биологични процеси по отношение на гените и генетичните промени. С появата на невробиологията като незаменима област на биомедицинските изследвания, има бърз растеж в разбирането на процесите, които лежат в основата на НЧ на клетъчно и молекулярно ниво. В това приложение авторите описват резултатите от последните проучвания с цел по-добро разбиране на подробностите относно синдрома на наркотичната зависимост.

Невробиология на наркоманиите

Зависимостта от наркотици е сложен, продължителен патологичен процес, протичащ в мозъка и регулиран от генетични, еволюционни и екологични фактори. Най-надеждното и възпроизводимо откритие в изследването на наркотичната зависимост е, че злоупотребата с вещества (наричана по-нататък: НВ) активира мезолимбичната допаминергична система, която повишава както фармакологичните, така и естествените източници на системата за възнаграждение. Мезолимбичната система се състои от допаминергични неврони, разположени в областта на вентралната гума (VTA), и техните аксони, разположени в крайните области на nucleus accumbens (lat. Nucleus accumbens) и в префронталната кора.

Опиоиди, алкохол, никотин, канабиноиди и психостимуланти действат върху тази система, за да увеличат синаптичните нива на допамин (DA). Тези вещества имат специфични рецептори в мозъка и увеличаването на нивата на допамин в мезолимбичната система е крайният ефект от тяхното действие. Рецепторно-медиираната активност е основният принцип на действие на всички химични медиатори. Химическите медиатори са регулаторни макромолекули, обикновено протеини. Рецепторите имат две основни функции: разпознаване и трансдукция. Съответно, всеки рецептор има два домена: лиганд-свързващ и ефекторен домен. Лигандно свързващият домен има хидрофилни и липофилни места и обикновено е хетерополимер. Прикрепването на лиганд предизвиква промяна в кватернерната структура на рецептора. Рецепторите имат различни ефекторни механизми, от които четири вида са най-чести:

1.G-протеинови рецептори (Gs, Gi, Gq, G13);

2.Рецептори на йонни канали;

3.Каталитични рецептори;

4.Рецептори на генна експресия

Един от най-впечатляващите успехи в изследването на наркоманията е определянето на целта на всеки от най-често използваните наркотици. Този успех стана възможен благодарение на развитието на методите за свързване на радиолиганд, с възможност за определяне на биохимичните характеристики на местата, които свързват НВ, и в крайна сметка с използването на молекулярна биология за клониране и изолиране на тези структури. Различни видове вещества и техните съответни рецептори са представени в Таблица 1.

Наркотичните вещества могат едновременно да увеличат и намалят регулирането на чувствителните рецептори и техните механизми на действие. Тези промени, извършени чрез генетични механизми, са свързани с развитието на резистентност на HB и синдрома на отнемане. Ранните биохимични данни подкрепят идеята, че мястото на действие на НВ е хомогенно. Сега обаче съществува голямо разнообразие от взаимодействия между наркотичното вещество и рецептора. Например, вярва се, че никотинът има клас хомогенни места на свързване в мозъка. Сега е известно, че има много различни олигомерни рецептори, които се свързват и активират от никотина. Разнообразието от рецепторни типове и кръстосаното взаимодействие между наркотичното вещество и рецептора стават все по-значими. По-рано се смяташе, че употребата на наркотици причинява промени в специфичните места на свързване, механизмите на инактивиране или нивата на ендогенния лиганд. В момента разнообразието на НВ и рецепторите ни принуждава да разберем дали се появяват промени в структурата на рецепторната молекула или в броя на тези рецептори на повърхността на невроните. Злоупотребата с наркотици има дългосрочни последици поради активирането на генната експресия в резултат на наркотичното вещество. Таблица 2

Опиоидна зависимост

Предложени са няколко механизма за обяснение на опиоидната зависимост. Хипотеза за CAMP Опиоидните рецептори действат чрез намаляване на активността на аденилат циклазата, което води до намаляване на нивото на вътреклетъчния сАМР. Това беше открито от Sharma et al., Когато те показаха намаляване на вътреклетъчния сАМР след прибавянето на морфин към клетъчна култура на невробластом. Обаче, при продължително излагане, нивото на сАМР се връща към нормалното и когато се добави опиоиден рецепторен антагонист, концентрацията на сАМР надвишава контролните стойности. Това показа, че устойчивостта и зависимостта възникват на клетъчното ниво. Предполага се, че процесите на адаптация в cAMP сигнализиращия път допринасят за появата на опиоидна резистентност и зависимост от тях. Това се нарича сАМР хипотеза за опиоидна зависимост. Хроничната експозиция на опиоиди предизвика индукция на аденилат циклаза и протеин киназа А, но след оттегляне на опиоидите е налице рязко намаляване на концентрацията на тези ензими. Освен това беше установено, че и трите вида опиоидни рецептори са подложени на развитие на резистентност. Установено е също, че механизмът на развитие на резистентност към капа рецепторни агонисти се състои в дисоциация на рецептора и G-протеина, медииран от бета-адренергичен рецептор киназа.

Промени в йонната проводимост

Активирането на опиоидни рецептори може да промени пропускливостта на мембраните за калиеви йони. Активирането на протеин киназа С може да отслаби активността на опиоидните рецептори и да повлияе йонната проводимост. Промени в ендогенните лиганди

Хроничната употреба на морфин води до взаимно инхибиране на синтеза на ендогенни опиоиди, което допълнително води до опиоидна зависимост и синдром на отнемане. Показано е, че опиоидните агонисти намаляват експресията на проенцефалинова иРНК. От друга страна, опиоидните антагонисти увеличават тяхната експресия или увеличават синтеза на енкефалинови пептиди в някои клетки. Това показва, че опиоидните рецептори имат пряк и непряк ефект върху гените, които регулират синтеза на ендогенни опиоиди.

Пластичност на нервните вериги

Това се случва чрез анти-опиоидни неврони, например, като се използва ноцицептин / орфанин FQ, глутамат, холецистокинин или невропептид FF като невротрансмитери. Проучването показа загуба на резистентност към морфин при мишки с нокацип на ноцицептин-орфаниновия ген (NOP). Индуцираното с налоксон морфиново отнемане е значително отслабено при мишки с нокаут на NOP гена.

Ролята на носителя на глутамат

Установено е, че експресията на глиалния глутаматен транспортер и mRNA на индуцирана от гама интерферон лизозомна тиол редуктаза се увеличава в стриатума и съседното ядро ​​на морфин-зависими плъхове, докато при плъхове с изтегляне на морфин, напротив, индексите се намаляват. Активаторът на глутаматния транспортер инхибира развитието на физическа и умствена зависимост от морфин.

Други невротрансмитерни системи

Ендотелин А рецептор А. участва в развитието на неонатална резистентност към морфин.В ин витро, опиоидно оттегляне провокира опиоидно чувствителен катионен ток, медииран от GABA носител 1 (GAT-1). GAT-1 може да бъде цел за терапия, която намалява симптомите на оттегляне. Установено е също, че вещество Р (SP) е в състояние да променя експресията на опиатна резистентност и синдром на абстиненция при гризачи.

Алкохолна зависимост

GABA-ергическая система

В изследването на ефектите на алкохола върху GABA-медиираното залавяне на хлорни йони (CL-) в „микросмесите” на мозъка (изолирани смесени мембрани на мозъчни клетки) беше установено, че улавянето на CL- се увеличава. Така, алкохолът може да усили GABA-медиирано инхибиране на неврони. Всеки GABA рецептор се състои от пет субединици, които образуват канал в центъра на комплекса. Хроничната употреба на алкохол намалява функцията на GABAA рецептора и следователно са необходими по-ниски дози от GABAA антагонисти, за да предизвикат припадъци. Единичният прием на алкохол повиши GABA-индуцирания ток на CL- в мозъчните микро-м при мишки, но подобен ефект не се наблюдаваше след постоянен прием на алкохол. Резултатите от анализите показват, че непрекъснатото приемане на алкохол от плъхове води до намаляване на нивото на иРНК на една от алфа рецепторните подединици (т.е. алфа 1 субединици),

Глутаматергична система

Алкохолът намалява трансфера на глутамат до NMDA рецептори. Наблюдавано е, че експресията на някои субединици на NMDA рецептори в кората на мозъка се увеличава при хора с алкохолна зависимост. Аномалии в NMDA рецепторите (измерени чрез реакцията към кетамин) могат да допринесат за субективния отговор на употребата на етанол и да увеличат риска от развитие на алкохолизъм. Серотонинергична система

Ниските нива на 5-хидроксииндол оцетна киселина (CSF HIAA) в алкохола са свързани с бързото развитие на алкохолизъм, агресивност и силно импулсивност. Има доказателства, че селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs) - циталопрам и флукостеин - намаляват приема на алкохол. Плътността на носителите на серотонин е по-ниска при алкохолици (в перикутикуларната и предната част на з мозък).

Допаминергична система

Хроничната консумация на алкохол е свързана с намаляване на активността на мезостриалната допаминергична система при гризачи и концентрацията на допамин и неговите метаболити в алкохолните пациенти. Намалената функция на допаминергичната система доведе до компенсаторни адаптивни промени в D2 рецепторите (свръхчувствителност и увеличаване на техния брой). Пациентите, зависими от алкохола, които са имали ранхо начало, са имали ниско ниво на допамин и повишено количество D2 рецептори. Предлага се този индикатор да се използва като биологичен маркер за риска от ранен рецидив при пациенти, страдащи от хроничен алкохолизъм. Пълното геномно търсене на асоциации на полиморфизъм на гена на невротрансмитер в европиоксидни алкохолици показва значително преобладаване на полиморфизма на D2 рецепторния ген (DRD2 TaqI В1 алел).

Ендоканабиноидна система

Хроничният алкохолизъм води до намаляване на броя на СВ1 рецепторите на ендоканабиноидната система и тяхната система за пренасяне на сигнала, а също така води до увеличаване на ендогенните канабиноиди: арахидонилетаноламид и 2-арахидоноилглицерол. Отстраняването на СВ1 рецептора блокира доброволната консумация на алкохол при плъхове. Също така антагонист на СВ1, SR141716, намалява консумацията на алкохол сред гризачите.

Глицинова система

Глициновите рецептори (GlyR) в nucleus accumbens могат да действат като мишени за алкохола, когато действа върху мезолимбичната допаминергична система. Глицинът и стрихнинът променят извънклетъчната концентрация на допамин в nucleus accumbens, вероятно чрез активиране и инхибиране на GlyR. Глицинът и стрихнинът взаимно влияят върху консумацията на алкохол сред мъжките плъхове Wistar, които предпочитат алкохола в по-голяма степен.

Протеомика на алкохолизма

Пероксиредоксин, креатин киназа, протеини, свързващи мастни киселини са някои от протеините, чиято експресия се увеличава при хронични алкохолици. Напротив, експресията на синуклеин, тубулин, енолаза се намалява. Тези протеини са свързани с невродегенерация при хроничен алкохолизъм, а някои от тях съвпадат с промените в болестта на Алцхаймер.

Никотинова зависимост

Холинергична система

Никотинът засяга никотин-зависимите холинергични рецептори. Различни комбинации от алфа и бета подединици образуват рецептори с различни отговори на агонисти и антагонисти. Рецепторната чувствителност към агонисти и антагонисти зависи от субединиците, които съставляват рецептора. Когато никотиновите рецептори се стимулират с никотин, рецепторът се изключва. По този начин, допаминергичната стимулация на невроните на мезолимбичната система престава доста бързо след излагане на ниски концентрации на никотин. Следователно ефектите на никотина се саморегулират и ефектът му върху поведението не е толкова изразен, колкото този на кокаина. Броят на местата на свързване варира при постоянна употреба на никотин. При анулиране на никотина при плъхове, аденилат циклазата се активира в амигдалата.

GABA и метаботропни глутаматни рецептори

2-метил-6- (фенилетинил) -пиридин (МРЕП), антагонист на метаботропния глутаматен рецепторен подтип 5 (mGluR5), намалява приема на никотин от плъхове. Следователно, съединения, които повишават GABAergic предаването и mGluR5 антагонисти на глутаматните рецептори могат да бъдат използвани като лекарства против тютюнопушене.

Опиоидергична система

24-часово въздържание от приема на никотин предизвика значително повишаване на нивото на иРНК на препренекефалините в хипокампуса и стриатума. При предшестващо приложение на мекамиламин при плъхове, тези ефекти са блокирани. Предполага се, че опиоидната система на мозъка е включена в предаването на никотиновия сигнал и в началото на синдрома на отнемане.

Кокаинова зависимост

Моноаминергична система

Кокаинът е инхибитор на моноаминови транспортери, особено допамин, и също има малък ефект върху серотониновите и норадреналиновите транспортери. Проучването на Hall от 2004 г. показа, че мишки с нокаут ген на допаминовия носител продължават да се ползват от употребата на кокаин. Така бяха създадени мишки с нокаут на носителите на серотонин и норепинефрин. С нокаута на носещите гени както на допамин, така и на серотонин, системата за възнаграждение не се активира, когато се консумира кокаин. Когато генът нокаутира серотонинови и норадреналинови носители при мишки, напротив, се наблюдава повишено активиране на системата за възнаграждение. Ролята на канабиноидите при употребата на кокаин

Канабиноидните агонисти, HU210, предизвикват многократна употреба на кокаин след отказване на наркотика. Антагонистите на канабиноидните рецептори предотвратяват рецидив. Селективен СВ1 рецепторен антагонист, SR141716A, отслабва рецидив, причинен от повтарящо се излагане на кокаин-свързани стимули или приема на кокаин.

Ефект върху FosB транскрипционния фактор

Свръхекспресията на FosB увеличава чувствителността към локомоторния ефект на кокаина и морфина, както и на системата за възнаграждение. В допълнение, спонтанното използване на кокаин се увеличава и стимулът за търсене на този кокаин се засилва. Пристрастяване към канабиноиди

Канабисът засяга CB1 канабиноидните рецептори (централни) и СВ2 (имунни клетки). СВ1 рецепторите инхибират аденилат циклаза и калциеви канали, активират калиеви канали и митоген-активирана протеинова киназа. Острите ефекти на канабиноидите и развитието на резистентност се медиират от рецептори, свързани с G-протеини. За изследване на метаболизма на черния дроб с резистентност към делта-9-тетрахидроканабинол, преди това на животните, лекувани от рак, се прилага SKF-525A (инхибитор на микрозомален ензим) или фенобарбитал (усилвател на микрозомален ензим). Получените данни ни позволяват да предположим (но не и окончателно да покажем) метаболитния механизъм на развитие на резистентност. Беше установено, че литий предотвратява отнемането на канабис (повишена експресия на Fos протеини в окситоцин-имунореактивните неврони, и повишаване на експресията на окситоцинова мРНК и концентрацията на окситоцин в периферната кръв). Ефектите на лития са отслабени при системно превантивно приложение на антагонисти на окситоцин. Откриването на молекулярни механизми на пристрастяване към наркотици доведе до идентифициране на лиганди, които могат да бъдат надеждни възможности за лечение (Таблица 3).

Стратегии за лечение на развитието :

18-метоксикороноридин (18-МС) намалява употребата на наркотици при някои животински модели. По този начин той може да бъде потенциално лекарство за много форми на пристрастяване (алфа-3-бета-4 антагонист на никотиновите рецептори).

Заключение:

Основният окончателен механизъм на действие на наркотичните вещества е свързан с допамин в лимбичната система. Постоянната употреба на наркотици води до молекулярни промени в много невротрансмитерни системи и по този начин различни невротрансмитерни системи участват в развитието на зависимост от едно конкретно наркотично вещество.. Изследването на невробиологичната основа на процесите на пристрастяване позволява по-добро разбиране на съществуващата фармакотерапия и в бъдеще ще доведе до разработването на нови и по-ефективни методи за лечение. Превод: Владислав Ледовски Редактори: Николай Лисицки, Тели Мурадова, Алиса Скнар Маси и корица: Корну Амонис

Източници:

  1. Sharma SK, Klee WA, Nirenberg M. Proc Natl Acad Sci USA. 1975; 72: 3092-6.

  2. Koob GF. Bloom FE Клетъчни и молекулярни механизми на лекарствена зависимост. Science. 1992; 242: 715-23.

  3. Raynor K, Kong H, Hines J, Kong G, Benovic J, Yasuda K, et al. Молекулни механизми на индуцирана от агонист десенсибилизация на клонирания миша каппа опиоиден рецептор. J. Pharmacol Exp Ther. 1994; 270: 1381-6.

  4. Бенович JL, DeBlasi A, каменна тоалетна, Caron MG, Lefkowitz RJ. Бетаадренергична рецепторна киназа: Първичната структура очертава мултигенно семейство. Science. 1989; 246: 235–40.

  5. Например, Nordberg A, Wahlstrom G, Arnelo U, Larsson C. Ефекти върху мозъка на плъховете. Зависи от алкохола. 1983; 16: 9-17.

  6. Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Ендогенни опиоидни пептиди: Множество агонисти и рецептори. Nature. 1977; 267: 495-9.

  7. Зала ФС, Сора I, Дргонова Ж, Ли ХФ, Гьоб М, Ухл ГР. Молекулярни механизми, лежащи в основата на благоприятните ефекти на кокаина. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 47-56.

  8. Chiou LC, Фен SH, Chuang KC, Ляо YY, Лий SZ. Фармакологична характеристика на ноцицептин / орфанинови FQ рецептори, ново семейство на опиоидни рецептори, в средномозъчен периакудуален сив цвят. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 398-403.

  9. Nakagawa T, Satoh M. Включване на глиални глутаматни транспортери в морфинова зависимост. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 383-8.

  10. Puppala BL, Matwyshyn G, Bhalla S, Gulati A. Доказателство за този неонатален плъх. Biol Neonate. 2004; 86: 138-44.

  11. Bagley EE, Gerke MB, Vaughan CW, Hack SP, Christie MJ. Киназа А възбужда невроните на средния мозък по време на спирането на опиоидите. Neuron. 2005; 45: 433-45.

  12. Zhou Q, Kindlundh AM, Hallberg M, Nyberg F. Веществото Р (SP) на хептапептидния фрагмент SP1-7 променя телесната маса по време на изтеглянето на морфина. Пептиди. 2004; 25: 1951-7.

  13. Mihic SJ, Harris RA. GABA и GABAA рецептора. Здраве на алкохола Res World. 1997; 21: 127-31.

  14. Morrow AL. GABAA рецепторна регулация на централната нервна система. Int Rev Neurobiol. 1995; 38: 1-41.

  15. Michelis EK, Freed WJ, Galton N, Foye J, Michelis ML, Phillips I, et al. Глутаматните рецептори се променят в мозъчните синаптични мембрани от човешки алкохолици. Neurochem Res. 1990; 15: 1055-63.

  16. Petrakis IL, Limoncelli D, Gueorguieva R, Jatlow P, Boutros NN, Trevisan L, et al. Променен реакция на NMDA глутамат рецепторен антагонист Am J психиатрия. 2004; 161: 1776-82.

  17. Heinz A, Higley JD, Gorey JG, Saunders RC, Jones DW, Hommer D, et al. Асоциация между агресия и серотонин in vivo; Am J психиатрия. 1998; 155: 1023-6.

  18. Virkkunen М, Rawlings R, Tokola R, Полша RE, Guidotti A, Nemeroff C, et al. Биохимични изследвания на КЧС, глюкозен метаболизъм и дневна активност, доброволци, пожароустойчиви и здрави доброволци. Arch Gen психиатрия. 1994; 51: 20-7.

  19. Miller NS. Фармакотерапия при алкохолизъм. J Addict Dis. 1995; 14: 23–46.

  20. Naranjo CA, Poulos CX, Bremner KE, Lanctot KL. Флуксетинът отслабва приема на алкохол и желанието за пиене. Int Clin Psychopharmacol. 1994; 9: 163-72.

  21. LeMarquand D, Phil RO, Benkelfat C. злоупотреба и зависимост от приема на серотонин и алкохол: Констатации от изследвания върху животни. Биол Психиатрия. 1994; 36: 395-421.

  22. Mantere T, Tupala Е, Hall H, Sarkioja T, Rasanen P, Bergstrom K, et al. Няма повече авто-рентгенологично изследване на полукълбото. Am J психиатрия. 2002; 159: 599-606.

  23. Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. Мезолимбична допаминергична редукция синдром на отнемане на етанол: Доказателство за продължително въздържание. Neuroscience. 1996; 71: 411-5.

  24. Rommelspacher H, Raeder C, Kaulen P, Bruning G Адаптивни допамин D2 рецептори в мозъка на плъх след спиране на етанола: количествено авторадиографично изследване. Алкохолът. 1992; 9: 335-62.

  25. Guardi J, Catafau AM, Batl F, Martin JC, Segura L, Gonzalvo B, et al. Плътност на допаминергичния D2 рецептор, измерена от зависимите пациенти. Am J психиатрия. 2000; 157: 127-9.

  26. Lewohl JM, Van Dyk DD, Craft GE, Innes DJ, Mayfield D, Cobon G, et al. Прилагането на протеомика към човешкия алкохолен мозък. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 14-26.

  27. Basavarajappa BS, Hungund BL. Невромодулаторната роля на ендоканабиноидната сигнална система в алкохолизма: Общ преглед. Простагландини Leucot Essent мастни киселини. 2002; 66: 287-99.

  28. Hungat BL, Szakall I, Адам А, BS Basavarajappa, Vadasz C. Cannabinoid, мишки с нокаут CB1 рецептор, не могат да бъдат редуцирани до nucleus accumbens. J Neurochem. 2003; 84: 698-704.

  29. Arnone М, Maruani J, Chaperon F, Thiebot МН, Poncelet М, Soubrie P, et al. Селективно инхибиране на приема на захароза и етанол от SR141716 като антагонист на централните канабиноидни (СВ1) рецептори. Psychopharmacology. 1997; 132: 104-6.

  30. Colombo G, Agabio R, Fa M, Guano L, Lobina C, Loche A, et al. Рефракция на поемане на етанол в етанол чрез SR канабиноиден антагонист SR 141716. 1998; 33: 126-30.

  31. Molander A, Soderpalm B. Акумален рецептор за етанол към системата за мозъчно възнаграждение. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 27-37.

  32. Moland A, Lof E, Stomberg R, Ericson М, Soderpalm B. Включване на глициновите рецептори. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 38–45.

  33. Марк МД, Колинс AC. Ефекти на хроничната инфузия на никотин върху развитието на толерантност и никотиновите рецептори. J. Pharmacol Exp Ther. 1983; 226: 283-91.

  34. Schwartz RD, Kellar KJ. Никотинови холинергични рецепторни свързващи места в мозъка: регулиране in vivo. Science. 1983; 220: 214-6.

  35. Tzavara ET, Monory K, Hanoune J, Nomikos GG. Синдром на отнемане на никотина: Поведенчески дистрес и селективен път в амигдалата. Eur J Neurosci. 2002; 16: 149-53.

  36. Markou A, Paterson NE, Semenova S. Роля на гама-аминомаслена киселина (ГАМК) и метаботропни глутаматни рецептори в никотин усилени: Потенциални фармакотерапии за спиране на тютюнопушенето. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 491-503.

  37. Houdi AA, Dasgupta R, Kindy MS. Ефект от употребата на никотин и отнемане на мозъчна препронекефалин А мРНК. Brain Res. 1998; 799: 257-63.

  38. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, Crombag H, Schuurman K, Dieben J, et al. Канабиноиден механизъм при рецидив на търсене на кокаин. Nat Med. 2001; 7: 1151-4.

  39. Надежда BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Индукция на дълготраен АР-1 комплекс, съставен от fos-подобни протеини и други хронични лечения. Neuron. 1994; 13: 1235-44.

  40. Rinaldi-Carmona MF, Barth M, Heaulme A, Shire B, Calandra B. SR141761A е мощен и селективен антагонист на мозъчния канабиноиден рецептор. FEBS Lett. 1994; 350: 340-4.

  41. Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, et al. CB1-селективният канабиноиден рецепторен антагонист SR141716 блокада на ефектите на пушена марихуана. Arch Gen психиатрия. 2001; 58: 322-8.

  42. Hasebe K, Kawai K, Tomohiko S, Kawamura К, Танака Т, Нарита М, и др. Възможна фармакотерапия на агонист на рецепторния агонист на опиоид за лекарствена зависимост. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 404-13.

  43. Heidbreder CA, Schenk S, Partridge B, Shippenberg TS. Повишена чувствителност на мезолимбичните и мезостриатните допаминови неврони към кокаина след многократно приложение на селективен капа-опиоиден рецепторен агонист. Synapse. 1998; 30: 255-62.

  44. Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR., Jr Фармакологична стратегия за лечение на никотиновата зависимост. Synapse . 1999; 1: 76-86.

  45. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Лечение на кокаиновата зависимост: от предклинични до клинични изпитвания с гама-винил GABA. Synapse. 2003; 150: 261-5.

  46. Paterson NE, Semenova S, Gasparini F, Markou A. Антагонистът на mGluR5 MPEP намалява никотиновите плъхове и мишки. Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 257-64.

  47. Pilla M, Perachon S, Sautel F, Garrido F, Mann A, Wermuth CG, et al. Селективно инхибиране на кокаин-търсещо поведение чрез частичен агонист на допамин D3 рецептор. Nature. 1999; 400: 371-5.

  48. Brebner K, Froestl W, Andrews M, Phelan R, Roberts DC. GABA (В) агонист CGP 44532 е в състояние да следва правилата на демонстрационния процес. Neuropharmacology. 1999; 38: 1797-804.

  49. Maisonneuve IM, Glick SD. Анти-пристрастяващи ефекти на игога алкалоид конгенер: Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75: 607-18.


59 преглеждания

  Burgas, Bulgaria       karabadjakovchavdar@gmail.com      +359 887 574 900